Илсира 180мг/мл 0,9мл 2 шт. раствор для подкожного введения
Инструкция по применению Илсира 180мг/мл 0,9мл 2 шт. раствор для подкожного введения
Состав, форма выпуска и упаковка
Раствор - 1 мл:
- Действующее вещество: Левилимаб - 180,0 мг.
- Вспомогательные вещества: Натрия ацетата тригидрат - 0,436 мг. Глицин - 7,5 мг. Маннитол - 23,0 мг. Уксусная кислота ледяная до pH 5,0. Вода для инъекций до 1,0 мл.
Описание лекарственной формы
Прозрачный, желто-коричневого цвета раствор. Возможно наличие лёгкой опалесценции.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессанты, ингибиторы интерлейкина.
Фармакокинетика
Всасывание/распределение
При однократном подкожном введении левилимаба наблюдается дозозависимый рост его концентрации в сыворотке крови. После введения препарат начинает обнаруживаться в сыворотке крови пациентов через 2-12 часов, и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 [72-168] часов. Дозы препарата, превышающие 2,0 мг/кг, продемонстрировали двухфазный характер увеличения концентрации: первый пик наблюдался в период 48-72 часа, второй - к 168 часам с последующим снижением до неопределяемых значений к 70 дню.
После однократного подкожного введения препарата в дозе 162 мг максимальная концентрация левилимаба в сыворотке крови (Сmах) составляла 17543 [10975; 28323] нг/мл, а значения показателя площади под кривой концентрация - время, рассчитанной в период 0-168 ч (AUC0-168) - 1866231 [1297632-3719014] (нг/мл)•ч.
При многократном введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом значения суммарной площади под кривой концентрация - время, рассчитанной в период 0-2016 ч после введения (AUC0-2016), составили 189580779 [134794695; 230680771] (нг/мл)•ч при введении 1 раз в неделю и 50763951 [34465213,5; 65810194,5] (нг/мл)•ч при введении 1 раз в 2 недели. Показатель максимальной концентрации (Сmах-mult) при повторных введениях нарастал и достигал значений 201024 [151563-246408] нг/мл при еженедельном введении препарата и 51570 [37201-71740] нг/мл при введении 1 раз в 2 недели. При этом время достижения максимальной концентрации (Тmах) составляло 1848 [1512; 2016] часов при еженедельном введении препарата и 1848 [1512; 1848] часов при введении 1 раз в 2 недели соответственно. Стационарный объем распределения составил 7871,029 [4226,795; 13363,547] мл при введении препарата 1 раз в неделю и 7130,453 [5532,978; 11387,959] мл при введении 1 раз в 2 недели.
При повторных введениях отмечается накопление препарата, с ростом максимальной концентрации в 6,5-14,2 раза при еженедельном введении и в 1,9 - 4,2 раза при введении препарата 1 раз в 2 недели. Коэффициент кумуляции (AR) составил 10,932 [6,446; 14,178] для еженедельного введения препарата и 2,593 [1,902; 4,164] для введения 1 раз в 2 недели. Таким образом, у пациентов с ревматоидным артритом многократное подкожное введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию по сравнению с введением 1 раз в 2 недели.
Выведение
Общий клиренс (Cl) левилимаба после однократного введения в дозе 2,2 мг/кг составил 35,288±11,7 мл/час, а в дозе 2,9 мг/кг показатель Cl - 25,974+1,1 мл/час. Период полувыведения (Т1/2) однократной подкожной дозы 2,9 мг/кг составил 133,683 [92,754; 197,197] часов. Значения показателей, характеризующих период элиминации, обладают дозозависимостью (показатели среднего времени пребывания препарата в организме (MRT) и Т1/2 нарастают с увеличением введенной дозы, а Cl - снижается), что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: специальных исследований у данной категории пациентов не проводилось; фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.
Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.
Фармакодинамика
Левилимаб рекомбинантное моноклональное антитело подкласса IgG1, высокогомологичное нативным человеческим антителам, связывающееся с α субъединицей рецептора к интерлейкину-6 (ИЛ-6). Молекула левилимаба содержит вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей глубокой оптимизации и константные домены с полностью человеческой последовательностью. Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить реализацию ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, Ви Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является ключевым элементом синдрома массивного высвобождения цитокинов («синдрома цитокинового шторма», гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза или синдрома активации макрофагов), который может привести к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и являться причиной летального исхода. Массивное высвобождение цитокинов («цитокиновый шторм») наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также при тяжелых инфекционных заболеваниях, в том числе у пациентов с COVID-19. Высокий уровень ИЛ-6 в крови ассоциирован с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции и выраженными изменениями легких, что обуславливает потребность в интенсивной терапии и увеличивает риск летального исхода при COVID-19. ИЛ-6 - единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, сывороточного амилоидного белка А - SAA, гипсидина, лептина. Кроме того, ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза - эрозии хрящевой ткани, остеопороз), что наблюдается в патогенезе ревматоидного артрита. Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллагениндуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (один раз в неделю в течение 7-ми недель) подкожное введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани).
Изменение параметров фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р нарастание концентрации ИЛ-6) свидетельствует о высокоэффективной дозозависимой нейтрализации препаратом левилимаб обеих форм рецептора ИЛ-6, что в свою очередь сопровождается быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса. В клинических исследованиях левилимаба продемонстрировано блокирование до 90% мембранных рецепторов к ИЛ-6 в течение первых двух часов от момента однократного подкожного введения препарата в дозе 1,6 мг/кг и более.
Показания к применению
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)
Патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (COVID-19).
Ревматоидный артрит
Ревматоидный артрит умеренной или высокой степени активности у взрослых с отсутствием адекватного ответа на терапию одним или несколькими болезнь модифицирующими противоревматическими препаратами, в том числе для торможения рентгенологической прогрессии. Левилимаб применяется в комбинированной терапии с метотрексатом и/или другими синтетическими базисными противовоспалительными препаратами.
Противопоказания к применению
- Гиперчувствительность к левилимабу, а также к любому из вспомогательных веществ препарата
- Клинически значимые активные инфекции, включая туберкулез
- Сепсис, обусловленный патогенами, отличными от COVID-19
- Вирусный гепатит В
- Нейтропения менее 0,5*109/л
- Тромбоцитопения менее 50*109/л
- Повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз
- Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью)
- Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ менее 30 мл/мин)
- Детский и подростковый возраст до 18 лет
- Беременность, грудное вскармливание
- Комбинированное применение с ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) или применение в течение 1 месяца после терапии моноклональными антителами к ФНО-альфа
С осторожностью:
Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба следующим категориям пациентов:
- с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с анамнестическими указаниями на них;
- с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций;
- в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний;
- после недавно проведенной вакцинации живыми аттенуированными вакцинами;
- с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
- с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и >30 мл/мин);
- с дивертикулитом, дивертикулезом и язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе в анамнезе, в связи с риском перфорации ЖКТ,
- с демиелинизирующими заболеваниями;
- у получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.
В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность в отношении раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.
В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.
Беременность и лактация
Применение при беременности
Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Препарат ИЛСИРА® противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.
Применение при грудном вскармливании
Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что иммуноглобулины класса б, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, препарат ИЛСИРА® противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Фертильность:
Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют.
Побочные действия
В рамках проведенных клинических исследований у здоровых добровольцев, пациентов с ревматоидным артритом и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID19) препарат Илсира® показал благоприятный профиль безопасности.
Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследованиях были повышение активности аланинаминотрансферазы (МТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), нейтропения и повышение уровня липидов в крови. Спектр зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с применением препарата Илсира, был ожидаемым для класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом Илсира®, в ходе клинических исследований не было.
В данной инструкции нежелательные реакции представлены в соответствии с международным словарем нежелательных реакций MedDRA. Ниже приведен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеющих определенную, вероятную или возможную степень связи с приемом препарата. Частота указана с учетом следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<10000).
Инфекции и инвазии:
- Нечасто: Инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, латентный туберкулез, туберкулез легких, опоясывающий герпес (Herpes Zoster).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
- Часто: Нейтропения, лейкопения, лимфопения
- Нечасто: Тромбоцитопения
Общие нарушения и реакции в месте введения:
- Часто: Реакции в месте введения*
- Нечасто: Гиперчувствительность в месте инъекции
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
- Нечасто: Токсический гепатит**
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
- Нечасто: Крапивница
Нарушения со стороны сосудов:
- Часто: Повышение артериального давления, в том числе изолированное повышение систолического и диастолического артериального давления
Лабораторные и инструментальные данные:
- Очень часто: Повышение уровня активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)
- Часто: Повышение уровня холестерина и триглицеридов крови, повышение уровня билирубина крови, положительный результат анализа высвобождения интерферона гамма.
- Нечасто: Положительный результат внутрикожного диагностического теста на туберкулез, увеличение веса, повышение уровня глюкозы крови
* В клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда.
** Данное НР проявлялось повышением АСТ и АЛТ и не сопровождалось другими симптомами токсического гепатита на фоне множественной лекарственной терапии.
Способ применения и дозы
Для подкожного введения.
Препарат ИЛСИРА® предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Применение левилимаба должно осуществляться под контролем врача. В случае длительного применения препарата, в частности для терапии ревматоидного артрита, если врач считает это возможным, после соответствующего обучения технике подкожных инъекций пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат.
Препарат ИЛСИРА® вводится подкожно с помощью преднаполненного шприца в область передней брюшной стенки (отступая не менее 5 см от пупка), передней и боковой поверхности бедра или средней трети наружной части плеча.
Не следует вводить препарат в места с поврежденной или измененной кожей (с наличием уплотнений, покраснений, новообразований, гиперпигментаций или повышенной чувствительности).
С целью патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (COVID-19) рекомендуемая доза препарата ИЛСИРА® составляет 324 мг однократно в виде двух подкожных инъекций по 162 мг каждая. В случае недостаточного эффекта первой дозы левилимаба возможно повторное введение препарата через 48 - 96 часов в дозе 324 мг в виде двух подкожных инъекций по 162 мг каждая. Решение о необходимости повторного введения принимается исключительно врачом.
Для терапии ревматоидного артрита рекомендуемая доза препарата ИЛСИРА® составляет 162 мг подкожно один раз в неделю. При достижении ремиссии заболевания возможно применение в режиме 162 мг подкожно 1 раз в 2 недели. Пациентам, не достигшим ремиссии, рекомендовано продолжить применение препарата в дозе 162 мг подкожно 1 раз в неделю. Пациентам, имеющим нарастание активности заболевания после снижения кратности введений, рекомендовано возобновить применение препарата в дозе 162 мг подкожно 1 раз в неделю.
При развитии нежелательных явлений в ходе терапии ревматоидного артрита, связанных с изменением лабораторных показателей, следует провести коррекцию дозы и режима введения в соответствии с рекомендациями в таблицах 1, 2 и 3.
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при повышении активности «печеночных» ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ).
Значение показателя АЛТ или АСТ - Рекомендации
Превышение ВГН* в 1-3 раза - При необходимости провести коррекцию дозы одновременно принимаемых препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом (базисных противовоспалительных препаратов, антибактериальных средств, иммуномодулирующих препаратов).
При устойчивом повышении активности трансаминаз в данном диапазоне снизить частоту инъекций препарата ИЛСИРА® до 1 раза в 2 недели или прервать терапию препаратом ИЛСИРА® до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).
Возобновить терапию препаратом в дозе 162 мг с частотой введения 1 раз в 2 недели или 1 раз в неделю в соответствии с клинической необходимостью.
Превышение ВГН в 3-5 раз - Следует отменить лечение препаратом ИЛСИРА® до снижения уровня показателя менее чем в 3 раза превышающего ВГН. Далее следовать вышеуказанным рекомендациям для превышения ВГН в 1-3 раза.
При сохранении уровня показателя более чем в 3 раза превышающего ВГН, отменить терапию препаратом ИЛСИРА®
Превышение более чем в 5 раз - Следует прекратить лечение препаратом ИЛСИРА®
* Верхняя граница нормы.
Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы при снижении абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)
Значение показателя (число клеток х 109/л) - Рекомендации
АЧН > 1 - Дозу препарата ИЛСИРА® оставить без изменений.
АЧН 0,5 - 1 - Следует прервать лечение препаратом ИЛСИРА®. При повышении АЧН до 1 х 109/л и выше рассмотреть возобновление терапии препаратом в рекомендуемой дозе в соответствии с клинической необходимостью.
АЧН < 0,5 - Следует прекратить лечение препаратом ИЛСИРА®
Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при снижении количества тромбоцитов
Значение показателя (число клеток х 109/л) - Рекомендации
50-100 - Следует прервать лечение препаратом ИЛСИРА®. При увеличении количества тромбоцитов до 100 х 109/л и выше рассмотреть возобновление терапии препаратом ИЛСИРА® в дозе 162 мг с частотой введения 1 раз в 2 недели и увеличить частоту введений до 1 раза в неделю в соответствии с клинической необходимостью.
< 50 - Следует прекратить лечение препаратом ИЛСИРА®
Пропуск дозы при терапии ревматоидного артрита
При пропуске очередного введения по любой причине инъекция препарата ИЛСИРА® должна быть произведена как можно быстрее. Новый отсчет для даты следующего введения начинают с момента фактически проведенной инъекции препарата ИЛСИРА®
Инструкция по использованию препарата:
Указания по применению
Подготовка к проведению подкожной инъекции:
- Тщательно вымойте руки.
- Извлеките упаковку со шприцем из холодильника. Затем извлеките шприц с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотрите шприц, а также лекарственный препарат, находящийся в нем. Нельзя использовать шприц в случае:
- изменения цвета;
- повреждения любых частей шприца;
- истечения срока годности (годен до...), указанного на картонной пачке, а также на этикетке шприца.
- Оставьте шприц при комнатной температуре приблизительно на 25-30 минут. Не следует согревать шприц с препаратом каким-либо другим способом.
- Подготовьте спиртовую салфетку/ватный тампон.
На данном этапе не следует снимать колпачок шприца
Техника выполнения подкожной инъекции препарата ИЛСИРА® в преднаполненном шприце:
- Выберите место инъекции (передняя брюшная стенка (отступая не менее 5 см от пупка), передняя и боковая поверхность бедра или средняя треть наружной части плеча (возможные места для инъекций закрашены на рисунке ниже)).
- Места инъекций и стороны следует менять с каждой последующей процедурой инъекции.
- Нельзя вводить препарат в место на коже, где имеется болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции.
- Место укола необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.
- Шприц не встряхивать.
- Снимите колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая прикосновения к другим поверхностям;
- Одной рукой возьмите в складку обработанную кожу.
- В другую руку возьмите шприц, держа его градуированной поверхностью вверх. Введение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90 градусов к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (у худощавых пациентов введение препарата осуществляется под углом 45 градусов, у пациентов с толщиной кожной складки более 1,5 см допустимо введение под углом 90 градусов).
- Одним быстрым движением полностью введите иглу в кожную складку.
- После введения иглы отпустите складку кожи.
- Введите весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2-5 секунд.
- Когда шприц будет пустым, выньте иглу из кожи под тем же углом.
- Кусочком марли слегка прижмите область инъекции в течение 10 секунд, но ни в коем случае не трите поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем.
- После инъекции шприц повторно не использовать.
Утилизация расходного материала
Неиспользованный раствор препарата, использованные шприцы, салфетки/ватные тампоны и другие расходные материалы подлежат утилизации с применением закрывающегося контейнера, устойчивого к проколам для острых предметов из пластика или стекла. Не допускайте хранения использованных шприцев в местах, доступных для детей.
Передозировка
Клинические данные о передозировке препарата ИЛСИРА® отсутствуют. Максимальная переносимая доза левилимаба для человека не установлена. В клинических исследованиях при подкожном введении левилимаба в максимальной суточной дозе 324 мг двухкратно с интервалом 48-96 часов новых нежелательных реакций, изменяющих представление о профиле безопасности препарата, не зарегистрировано.
Специфический антидот отсутствует.
Лечение симптоматическое.
Условия хранения
В холодильнике +2 +8 градус
Условия отпуска из аптек
По рецепту
- Курьерская доставка работает по будням. Менеджер при подтверждении заказа уточнит удобное время доставки. Осмотрите упаковку на целостность и соответствие указанной комплектации.
- Самовывоз из аптеки. Когда заказ поступит на склад, вам придет уведомление. Для получения заказа обратитесь к сотруднику в кассовой зоне и назовите номер заказа.